Film, Jack Sparrow'un (Johnny Depp) efsanevi Ponce de León'un ölümsüzlük kaynağını arayışını konu alır. Ancak Jack, aynı kaynağı arayan İngiliz Kraliyet Donanması ve İspanyol bir korsanın yanı sıra eski aşkı Angelica (Penélope Cruz) ile karşılaşır. Karayipler'in tehlikeli sularında, Blackbeard (Ian McShane) liderliğindeki bir mürettebatla çekişmeye giren Jack, macerasının ortasında gizemli bir adada karşılaştığı denizkızları ve sihirli güçlerle dolu bir serüvene atılır.