Film, ilk film olan "Karayip Korsanları: Siyah İnci'nin Laneti"nin olaylarından hemen sonra başlar. Kaptan Jack Sparrow, kendisine sahip çıkması için lanetli olan Davy Jones'un emri altındaki hayalet gemisi Flying Dutchman'e borcunu ödeme sözü vermiştir. Ancak Jack, bu anlaşmayı yerine getirmekte zorlanır. Davy Jones, Jack'in ölümle sonuçlanacak olan bu anlaşmayı yerine getirmediği takdirde onun ruhunu almaya kararlıdır. Jack Sparrow, hem Davy Jones hem de diğer düşmanlarından kaçarken, serüven dolu bir hazine avına atılır.